TRANSPORT DAN PENYIMPANAN LIPID DALAM TUBUH BESERTA GANGGUANNYA

Aneka ragam lipid yang ada didalam tubuh harus dapat diangkut dari organ yang satu keorgan-organ yang lain. Lipid-lipid dari makanan yang diserap usus, misalnya akan sia-sia saja kalau tak dapat diangkut keorgan-organ tubuh untuk digunakan atau disimpan. Lipid-lipid endogen yang disintesis hati, contoh yang lain, juga harus disebarkan keorgan-organ tubuh yang memerlukannya. Seiring dengan itu pula, asam lemak yang merupakan sumber energi penting, harus dapat dipindahkan dari tempat penimbunannya dijaringan adiposa kejaringan-jaringan yang akan mengunakannya. Masalahnya adalah, lipid yang akan dipindahkan tersebut pada dasarnya merupakan senyawa yang tak larut-air. Padahal, plasma darah didalam sistem sirkulasi yang merupakan sarana pengangkutannya terutama terdiri dari air. Maka, tanpa sarana angkut khusus tak mungkin kiranya lipid diangkut lewat peredaran darah sarana angkut khusus adalah lipoprotein.

Lipoprotein merupakan partikel mikroskopik berbentuk bulat yang beredar dalam sirkulasi darah dengan struktur dasar berupa ” bola” yang terdiri dari bagian inti dan kulit. Inti lipoprotein terletak dibagian dalam dan tersusun dari lipid –lipid tak amfipatik seperti misalnya TriasilGliserol dan kolestrol ester. Dipihak lain, kulit terbentuk dari lipid-lipid amfipatik, yakni phosfolipid dan kolestrol, serta protein amfipatik yang dikenal sebagai apoprotein.”Kepala” dari senyawa –senyawa amfipatik penyusunan kulit tertata di permukaan partikel dan bersentuhan dengan air dari luar partikel, sedangkan ”ekor”-nya yang non polar, dan dengan demikian yang bersifat hidrofobik, berada dibawa ”kepala” dan mengarah ke bagian inti yang juga berisi lipid-lipid hidrofobik (lipid-lipit tak amfipatik). Dengan struktur semacam ini, dari luar, partikel lipoprotein tampak seakan-akan sebagai benda polar dan karenanya bersifat hidrofilik sehingga larut dalam air. Sebaiknya, bagian inti yang hidrofobik ”disembunyikan” di bagian dalam partikel sehingga tak berhubungan dengan air dari luar partikel yang memang tak mungkin bercampur dengannya. Dengan cara inilah lipid-lipid hidrofobik dingakut didalam sirkulasi darah.

Ada beberapa jenis lipoprotein yang beredar dalam sirkulasi darah yaitu kilomikron, VLDL, IDL, LDL, HDL_2, HDL₃. masing-masing memiliki struktur dasar yang sama tetpai berbeda dalam komposisi, kerapatan (densitas) ukuran dan fungsinya. Perbedaan komposisi menyebabkan perbedaan kerapatan dan pada gilirannya mempengaruhi kecepatan apungnya. Oleh karena itu, berdasar perbedaan kecepatan apung pada ultrasentrifugasi, lippoprotein-lippoprotein plasma dapat dipisahkan menjadi kilomikron,VDL(very low density lipoprotein), IDL (intermediate density lipoprotein), LDL (low density lipoprotein), dab HDL(high density lipoprotein). Sesuai dengan urutan tersebut, ukuran kilomikron adalah yang terbesar dan VLDL sedikit berada di bawahnya. IDL dan LDL lebih kecil lagi dan HDL adalah lipoprotein yang terkecil diameternya. Sebaliknya, kerapatan kilomokron adalah terendah akibat kandungan lipidnya yang tinggi, dan HDL adalah lippoprotein dengan kerapatan tertinggi karena kandungan apoproteinnya yang tinggi. Kerapatan yang rendah mengakibatkan kilomikron mengapung pada lapisan paling atas pada ultrasentrifugasi, sedangkan HDL pada pemeriksaan yang sama mengendap kebawah tabung. Masing-masing lipoprotein memiliki fungsinya sendiri-sendiri dalam pengangkutan lipid antar jaringan. Fungsi lipoprotein selengkapnya dan mekanisme pengangkutan lipid yang diembannya akan diuraikan kemudian. Namun, secara singkat dapatlah dikatakan bahwa kilomikron berfungsi mengangkut lipid-lipid yang berasal dari usus, terutama lipid-lipid makanan yang drcernakan dan diserap usus; VLDL mengangkut lipid-lipid yang berasal dari hati, terutama lipid endogen hasil sintesis dihati; LDL membawa kolesterol menuju kejaringan ekstraheatik untuk digunakan atau kehati untuk dibuang; dan HDL mengangkut kolesterol dari jaringan ekstra hepatik kehati untuk di ekskresi. Sementara itu, asal lemak yang berasal dari mobilisasi dijaringan adiposa diangkut ke berbagai jaringan tidak dalam bentuk lipiprotein melainkan berbagai senyawa komplek asam lemak-albumin.

1.    Pengangkutan Lipid Eksogen

Triasilgliserol, koleterol ester, fosfolipid dan kolesterol yang diserap khusus dari saluran cerna maupun yang disintesis usus sendiri sebagian besar akan dirakit bersama dengan apoprotein A (apo A) dari apo B-48 membentuk kilomikron nasen dan dikeluarkan ke sisitem limpatik usus untuk selanjutnya memasuki sistem peredaran darah. (1) Berkat interaksi dengan HDL, terjadi perpindahan sebagian apo C dan apo E dari kulit HDL kekulit kilomikron nasen dan terbentuklan kilomikron yang matang. (2) kilomikron terus bersedar didalam sirkulasi dan sesampainya di pembuluh kapiler lipoprotein ini bertemu dengan enzim lipoprotein lipase (LPL) yang melekat pada endoten kapiler. Enzim ini bersama dengan apo C-2 sebagai ko factornya menghidrolisis triasilgliserol yang diangkut dalam inti kilomokron, menghasilkan asam lemak dan gliserol. Asam lemak segera berdifusi masuk kedalam jaringan yang dilayani kapiler yang bersangkutan. Gliserol, dan juga sebagian asam lemak yang tak sempat berdifusi, beredar terus bersama darah. Akibat hidrolisis yang terus menerus muatan triasilgliserol berkurang dan inti kilomikron menyusut. Penyusun inti menyebabkan kulit menjadi kendor dan sebagian diantaranya terlepas untuk ditampung oleh HDL atau membentuk HDL nasen. Menyusutnya inti dan berkurangnya kulit menyisahkan partikel lipoprotein yang lebih kecil dengan kandungan triasilgliserol dan dikenal sebagai sisa kilomikron (cylomikron remnant). (3) sisa kilomikron terlepas dari kapiler dan beredar kembali. Apo E di permukaan partikel sisa kilomikron yang terpapar sewaktu kilomikron dihidrolisis oleh LPL kini siap untuk berikatan dengan reseptornya. Apo E ini berfungsi sebagai ligand yang dapat berikatan dengan reseptor apo E (reseptor renant) dan reseptor apo B-100, E(reseptor LDL) hati. Denga terikatnya pada reseptornya partikel sisa kilomikron menempel dan diambil secara in tato oleh hati. (4) didalam organ ini, kolesterol ester dan sisa triasilgleserol yang dibawa masuk bersama partikel sisa kilomikron kemudian dihidrolisis masing-masing menjadi asam lemak dan gliserol.

Jadi, dalam garis besarnya lipid-lipid dari usus diangkut oleh kilomikron, triasilgliserolnya diturunkan sebagai asam lemak dijaringan ekstra hepatik, sedangkan kolesterolnya diturunkan dihati bersama dengan sisa lipid yang diangkut oleh partikel sisa kilomikron.

2.    Pengangkutan Lipid Endogen

Hati adalah organ utama pembentuk lipid endogen. Sejumlah besar triasilgliserol, kolesterol ester, fosfolipid, kolesterol, apo B 100, apo C dan apo E yang terdapat di dalam hati dirakit membentuk VLDLnasen dan dikeluarkan ke sistem peredaran darah. (1) Interaksi dengan HDL mengakibatkan perpindahan sebagian apo C dan apo E penyusun kulit HDL ke kulit VLDLnasen, menambah apo C dan apo E menjadi VLDL yang matang. (2) Setibanya di kapiler jaringan, triasilgliserol di dalam inti VLDL di hidrolisis oleh lipoprotein lipase dengan bantuan kofaktor apo C-2, menghasilkan asam lemak dan gliserol. Asam lemak berdifusi memasuki jaringan, sendangkan gliserol dan sebagian kecil asam lemak terus beredar bersama darah.seperti pada pengangkutan lipid eksogen, hidrolisis mengakibatkan inti VLDL menyusutndan sebagian kulitnya, lengkap dengan apo C nya, terlepas untung di tampung oleh HDL. Dengan peristiwa-peristiwa tersebut VLDL berubah menjadi ”sisa VLDL” yang dikenal sebagai intermediate density lipoprotein (IDL) (3). Sebagian besar IDL mengalami hidrolisis lebih lanjut sehingga triasigliserolnya semakin berkurang dan intinya semakin menyusut, dan berubahlah lipoprotein ini menjadi LDL (4). Melalui apo B-100 sebagian ligan, LDL berikatan dengan reseptor apo B100, E ( reseptor LDL ) di hati (70 % ) dan di jaringan ekstrahepatik (30 %) untuk diambil oleh jaringan-jaringan tersebut (5).sebagian IDL lepas dan beredar tanpa berubah menjadi LDL, dan di ambil hati melalui pengikatan oleh reseptor apo B-100, E (6).

Dari uraian di atas jelaslah bahwa lipid-lipid hati yang sebagian besar merupakan lipid endogen hasil sistesis didalam hati sendiri, diangkut oleh VLDL. Triasilgliserolnya diturunkan sebagai asam lemak di jaringan ekstrahepatik, sedangkan sebagian kolesterolnya diambil di hati dan jaringan ekstrahepatik bersam LDL. Jelas pula bahwa yang membawa kolesterol ke jaringan ektrahepatik adalah LDL, yang berasal dari VLDL.

Reseptor apo B- 100, E atau lebih di kenal sebagai reseptor LDL didapati di hampir semua jaringan tubuh. Bagi jaringan ekstrahepatik reseptor ini penting untuk mengambil LDL beserta kolesterol yang diperlukannya, sendangkan bagi hati reseptornya yang sama penting untuk mengambil kolesterol yang masuk bersama LDL guna diekskresikan melalui saluran empedu.

Pengambilan LDL oleh reseptor LDL sendiri berlangsung melalui suatu mekanisme khusus yang melibatkan endositosis dan hidrolisis oleh enzim-enzim lisosom. Mula-mula LDL terikat pada reseptor LDL yang terdapat pada membran sel melalui apo B-100 sebagai ligannya. Dinding sel setempat kemudian mengalami invaginasi, lengkap dengan LDL dan reseptornya.terbentuklah kantong endosom kemudian berfusi dengan lisosom, suatu organel yang berisi bermacam-macam enzim hidrolitik. Oleh enzim-enzim tersebut, senyawa-senyawa penyusun LDL diuraikan menjadi kolesterol dan asam lemak. Kolesterol kemudian digunakan oleh sel sebagai bahan pembentuk membran. Pada kelenjar-kelenjar endokrin tertentu, kolesterol selain membentuk membran juga digunakan sebagai zat bakal pembentuk hormon-hormon steroid, sendangkan di hati sebagian kolesterol aslinya atau setelah diubah lebih dulu menjadi asam empedu. Kelebihan kolesterol setelah dipakai untuk berbagai keperluan tersebut, sebagian di timbun di dalam sel setelah dibentuk kembali menjadi kolesterol ester.

Kolesterol yang di peroleh dari LDL juga memilki kemampuan menghambat enzim HMG-KoA reduktase yang berperan dalam sistesis kolesterol di dalam sel sendiri, sehingga mengurangi sistesis kolesterol intrasel. Dengan demikian, pengambilan kolesterol melalui reseptor LDL tak akan mengakibatkan penumpukan kolesterol secara berlebihan di dalam sel. Pada beberapa keadaan, oleh sebab-sebab tertentu kadar LDL plasma meningkat. Kenaikan kadar LDL plasma ini memudahkan terjadinya proses modofikasi pada senyawa-senyawa penyusun LDL, antara lain berupa oksidasi dan metilasi. LDL yang termodifikasi tersebut tak dikenali lagi oleh reseptor LDL tetapi akan berikatan dengan reseptor lain yang terdapat pada permukaan membran sel makrofag dan selanjutnya LDL termodifikasi akan memasuki makrofag. Namun, berbeda dengan LDL yang masuk melalui reseptor LDL, LDL termodifikasi yang masuk kedalam makrofag melalui reseptor khusus ini tak mampu menghambat sintesis kolesterol di dalam makrofag. Maka, kolesterol yang masuk kedalam makrofag dari LDL termodifikasi, ditambah dengan kolesterol intrasel yang tetap disintesis makrofag sendiri akhirnya akan menumpuk dan menyebabkan makrofag dalam dinding pembuluh darah mengelembung membentuk”sel busa”yang merupakan cikal bakal terjadinya aterosklerosis.

3.    Keadaan Patologis Akibat Gangguan Metabolisme Lipid

Pengetahuan tentang mekanisme pengangkutan lipid antar jaringan tidak hanya memberikan kita pengertian tentang bagaimana lipid dipindahkan dari jaringan satu ke jaringan yang lain, tetapi juga membantu mengungkapkan alur patosiologib terjadinya beberapa keadaan patologis. Mekanisme pengangkutan lipid, dengan semua komponen yang terlibat di dalamnya, dapat terganggu karena sebab-sebab tertentu. Misalnya pada penderita hiperlipoproteinemia tipe I  aktifitas enzim lipoprotein lipase amat rendah. Akibatnya kilomikron tak termetabolisme dan menumpuk di dalam sirkulasi. Kilomikron daam kadar tinggi tersebut bila mencapai kelenjar pankreas dapat menimbulkan pankreatitis dengan gejala serangan nyeri perut hebat setelah mengkonsumsi makanan berlemak. Contoh lain : penurunan kualitas maupun kuantitas reseptor LDL di hati dan di jaringan-jaringan tubuh lain, baik akibat penyakit genetik seperti yang terdapat pada hiperkolesterolemia familial maupun akibat pola diet tertentu menyebabkan LDL tak terambil sehingga terus menerus beredar dan meningkat kadarnya di dalam sirkulasi. Seperti telah diutarakan sebelumnya sebagian LDL berlebih ini akan termodofikasi, diambil makrofag dan memicu timbunan kolesterol di jaringan, terutama pada dinding pembuluh darah sehingga dapat menimbulkan aterosklerosis. Kadar HDL yang rendah, baik yang geneetis atau kolesterol. Kolesterol jaringan yang tak terangkut ini akan menumpuk di jaringan dan dapat berakibat pada terjadinya aterosklerosis.